Un team formato da Elvira De Leonibus, responsabile del Laboratorio di neuropsicofarmacologia dell’Istituto di genetica e biofisica del Consiglio nazionale delle ricerche (Igb-Cnr) di Napoli e Faculty presso l’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli, Barbara Picconi e Paolo Calabresi della Fondazione Santa Lucia Irccs e dell’Università di Perugia, ha scoperto un nuovo meccanismo di memoria cellulare attivato dall’apprendimento motorio, che viene alterato nelle fasi iniziali della malattia di Parkinson. Il lavoro, finanziato dalla Fondazione con il Sud e dal Miur, è stato pubblicato sulla rivista Brain. Noi abbiamo intervistato la ricercatrice per parlare del lavoro appena pubblicato e delle nuove frontiere della ricerca nelle malattie neurodegenerative.

– Cosa accade a livello strutturale, molecolare, nei primi istanti dell’alterazione del Parkinson?

Noi abbiamo studiato gli effetti dell’accumulo della proteina alfa-sinucleina. Questa proteina si trova normalmente nel nostro cervello e serve per svolgere alcune delle sue funzioni fisiologiche. Tuttavia, quando è in eccesso, come nel nostro modello, oppure quando il gene che la produce subisce delle mutazioni, si aggrega (forma una specie di matassa) che impedisce la normale comunicazione tra le cellule. L’alfa-sinucleina per le cellule nervose è come il colesterolo per le arterie, quello buono serve, quello cattivo le occlude e le fa degenerare.

– In quali ricerche bisognerebbe insistere di più nei prossimi anni?

Tutte! Le malattie del sistema nervoso centrale sono molto spesso multifattoriali e vanno attaccate su più fronti. La prevenzione e le terapie comportamentali (come l’attività fisica) che sembrano avere un ruolo protettivo; i geni coinvolti nella patologia, e i meccanismi attraverso cui le loro alterazioni portano alla morte delle cellule; i meccanismi attraverso cui l’attività di comunicazione tra i neuroni viene alterata, e l’effetto di farmaci che oggi abbiamo a disposizione per ripristinare la normale attività; la diagnosi precoce, che è l’unico modo per provare attraverso questi attacchi su mille fronti a rallentare il decorso della malattia e migliorare la qualità della vita del paziente.

– Qual è il ruolo del corpo striato nella malattia e che ruolo svolge nel cervello?

Il corpo striato, insieme agli altri gangli della base, è un po’ come il manager del cervello. Rende esecutivi gli obiettivi a lungo termine presi dalle parti alte dell’organizzazione, la corteccia cerebrale; sceglie quali azioni devono essere attuate e quali inibite, se bisogna cambiare piano d’azione o continuare sullo stesso, serve per costruire le abitudini: quello che funziona non si cambia, si perfeziona fino all’automatismo. Serve, quindi, per imparare a ballare, a scrivere, a suonare il piano, serve per consentirci di percorrere il tragitto da casa a lavoro fermandoci con il semaforo rosso e passando con il verde, evitando il pedone e lo scooter che ci passa di fianco in modo del tutto automatico, mentre la nostra corteccia è impegnata a sostenere una conversazione accesa con i nostri figli.

– Cosa impedisce la formazione di una memoria cellulare durante la malattia?

L’eccesso di alfa-sinucleina nelle fasi iniziali della malattia modifica i livelli del trasportatore della dopamina. La dopamina è la molecola che consente la comunicazione tra i neuroni dello striato, in particolare per la memoria c’è bisogno di quella che si chiama plasticità sinaptica, cioè la capacità dell’attività elettrica delle cellule di modificarsi in funzione degli stimoli ricevuti in precedenza. In questo studio abbiamo visto che in animali normali le prime fasi dell’apprendimento motorio fanno si che le cellule dello striato invece di rispondere ad un impulso elettrico con la depressione (inibiscono l’attività elettrica di risposta al segnale ricevuto) a lungo termine, rispondono con il potenziamento (aumentano l’attività elettrica di risposta al segnale ricevuto). Questa alterazione nella risposta persiste per giorni dopo l’addestramento. Quando l’apprendimento raggiunge un livello ottimale, si torna alla depressione a lungo termine.

L’eccesso di alfa-sinucleina impedisce ai neuroni di passare dalla depressione al potenziamento e questo si traduce in un’incapacità di apprendimento motorio ottimale. Riteniamo che l’alfa-sinucleina impedisca questa forma di plasticità cellulare, modificando i livelli del traportatore della dopamina, una specie di vigile che controlla il traffico delle molecole di dopamina tra due neuroni che stanno comunicando per apprendere un compito motorio. Abbassando i livelli del trasportatore il traffico delle vescicole di dopamina va il tilt e i neuroni non sono più in grado di rispondere in modo plastico, ovvero cambiare la loro risposta in funzione del tipo addestramento che hanno ricevuto in precedenza e del tipo di comando cellulare che ricevono dalla corteccia.

– Quando arriva la neuro-degenerazione nel corso della malattia? Quali sono gli indicatori molecolari di questa degenerazione?

Quello che sappiamo oggi è che quando compaiono i sintomi motori tipici della malattia di Parkinson la degenerazione è già ad uno stadio avanzato. La stima dei livelli di degenerazione ad oggi viene fatta con tecniche di visualizzazione cerebrale che misurano proprio i livelli del trasportatore della dopamina, sulla base dell’equivalenza meno trasportatore uguale meno neuroni dopaminergici. Nei nostri modelli noi vediamo meno trasportatore ma non vediamo meno neuroni dopaminergici; i livelli di trasportatore sono invece legati alla quantità di alfa-sinucleina. I nostri dati suggeriscono che sarebbe importante combinare i dati sul livello di trasportatore con quelli dei livelli di alfa-sinucleina nel liquor dei pazienti.

– Se vuole si lanci in una previsione, in un buon proposito: tra dieci anni dove sarà la ricerca sul Parkinson?

Dipenderà molto dai finanziamenti, perché la ricerca scientifica costa. Tra dieci anni, con l’aumento dell’aspettativa di vita, le malattie neurodegenerative avranno un’incidenza drammatica sui costi del sistema sanitario. L’obiettivo a breve termine, perché 10 anni nella ricerca scientifica sono un obiettivo a breve termine, è quello di avere un buon armamentario di mezzi e persone per combattere questa guerra su più fronti: prevenzione, diagnosi precoce, terapie sintomatiche e forse anche qualche terapia che sia in grado di rallentare la morte dei neuroni.